En mystisk mann tvinger i Kris en pille som inneholder en spesiell type rundorm. Pillen hensetter henne i en koma-lignende transetilstand, og den mystiske fremmede benytter anledningen til å stjele alt hun eier. Når hun våkner kjenner hun små ormer krype under huden, og forsøker å fjerne dem med en kjøkkenkniv. Deretter støter hun på enda en mystisk mann som fjerner den opprinnelige ormen, og etterlater henne uten hukommelse om noe av det som har skjedd. Pengelens og arbeidsledig må Kris forsøke å stable seg på bena igjen. Og så møter hun Jeff.

UPSTREAM COLOR er en film som innbyr til tolkning, men selv har regissør Shane Carruth sagt at han ønsket å lage en film om organiske prosesser. Uansett hvordan man ender opp med å se den, er ikke dette en film hvor det lønner seg å gå inn med en målsetning om å løse noen form for rebus. UPSTREAM COLOR er en vakker, overveldende og dypt forstyrrende kunstfilm laget av en regissør som tar begrepet indiefilm – i betydningen uavhengig film – til nye høyder.