Den lille byen Van Horn blir snudd på hodet da den illegale innvandreren Melquiades Estrada blir funnet skutt og drept i ørkenen på grensen mellom USA og Mexico. Ingen vil selvsagt innrømme å ha skutt mannen, men rancheieren Pete nærer mistanke til den lokale grensepatruljen og setter igang sin egen etterforskning. Nettet snører seg sammen, og da han får tak i gjerningsmannen, legger de ut på en hasardiøs ferd gjennom ørkenen for å oppfylle Melquiades' siste ønske. Reisen blir en prøvelse for både gjerningsmann og hevner, som begge kommer frem som mennesker merket for livet.

På en nyansert og tankevekkende måte tar THE THREE BURIALS OF MELQUIADES ESTRADA opp sentrale problemstillinger i den opphetede immigrasjonsdebatten i USA. Mange får komme til ordet, fra den usympatiske sheriffen via den psykotiske grensevakten til den frisinnede diner-servitrisen, og historiene deres veves sammen til et fascinerende og poetisk drama om menneskeverdets kår.