Harley er 19 år, hjemløs og heroinavhengig i New York. Det er en dramatisk verden fylt av nød, død og lidenskap, og bedre blir det ikke av at hennes livs store kjærlighet Ilya behandler henne som dritt. I et desperat forsøk på å nå fram til kjæresten forsøker Harley å begå selvmord, men hun mislykkes, og det tar ikke lang tid før hun er tilbake til det samme gamle trøstesløse livet på gata.

Historien om hvordan HEAVEN KNOWS WHAT ble til er like fascinerende som historien filmen forteller - hvilket ikke er så rart med tanke på at det er én og samme historie. Filmen er nemlig basert på hovedrolleinnehaver Arielle Holmes' tekster om sitt eget liv, og Holmes begynte først å skrive etter at regissørene Josh og Benny Safdie oppdaget henne mens de gjorde research til en annen film. Med unntak av Caleb Landry Jones i rollen som Ilya består skuespillerensemblet utelukkende av amatører, og kombinert med det selvbiografiske utgangspunktet gjør dette den intenst medrivende HEAVEN KNOWS WHAT til en film som fullstendig opphever grensene mellom fakta og fiksjon.