RED DRAGON er basert på Thomas Harris' roman fra 1981, som introduserte verden for seriemorderen Hannibal Lecter, senere udødeliggjort med de påfølgende bestselgerromanene The Silence of the Lambs (1988) og Hannibal (1999).

Edward Norton er tidligere FBI agent Will Graham. Han var spesialagent, men bestemte seg for å slutte da han var nær ved å miste livet i jakten på Dr. Lecter (Anthony Hopkins). År senere blir han på ny spurt om å assistere i etterforskningen av noen spesielt makabre drap. Han sier nølende ja til å påta seg oppgaven. Han finner snart ut at den beste måte å finner frem til morderen, som kalles Tooth Fairy, er å finne ut hva som foregår i morderens bevissthet. Han oppsøker sin nemesis fra fortiden, Dr. Lecter, som er forvart for evig tid bak murene, for å finne svarene i en annens morders gale, men brilliante hjerne.