Trodde du George W. Bush ikke hadde noen hjerne? Der tar du feil. Den heter Karl Rove og har en stor del av skylden for at Bush er plassert der han er i dag. Rove har siden Bush stilte til guvernørvalg i 1993 vært hans nærmeste rådgiver. I dokumentaren BUSH'S BRAIN settes fokus på denne til nå ukjente, men meget sentrale personen i amerikansk politikk. Forholdet mellom Karl Rove og George W. Bush karakteriseres som et av de mest vellykkede politiske ekteskapene gjennom historien. Rove er en stor taktiker og en av de de fremste politiske tenkerne i republikanernes historie. Hans politiske innflytelse har fått amerikanerne til å stille seg spørsmålet: Hvem er det egentlig som styrer landet? BUSH'S BRAIN går bak det politiske teppet og byr på intervjuer med folk som har jobbet med Karl Rove, og menneskene på motsatt politisk side. Filmen har også intervjuer med noen av de tyngste politiske kommentatorene i dag. BUSH'S BRAIN er basert på boksuksessen ved samme navn skrevet av journalistene James Moore og Wayne Slater.